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HPV e carcinoma della cervice uterina: cause e prevenzione

HPV e carcinoma della cervice uterina: cause e prevenzione

Il carcinoma della cervice uterina è il secondo tumore maligno della donna, con circa 510 mila nuovi casi diagnosticati ogni anno.
In Europa è la seconda causa di morte per cancro (dopo quello della mammella) nelle donne tra i 15 e i 44 anni. Malgrado la progressiva estensione dei  programmi di screening, questo tumore è ancora largamente diffuso e causa ogni giorno la morte di 40 donne europee.
In Italia vengono diagnosticati ogni anno circa 3.500 nuovi casi (pari a un’incidenza annuale di 10 casi ogni 100 mila donne di qualunque età) e oltre 1.500 donne muoiono a causa di questa patologia. Nel corso della vita il rischio di avere una diagnosi di tumore alla cervice è del 6,2 per mille, cioè di un caso ogni 163 donne.

Cause del carcinoma della cervice: l’HPV

Il carcinoma cervicale è stato il primo tumore a essere riconosciuto dall’Organizzazione mondiale della sanità come totalmente riconducibile a un’infezione: il responsabile è il virus del papilloma umano.

papillomavirus umani (HPV, dall’inglese Human papilloma virus) sono virus a Dna che si trasmettono per via sessuale e si replicano nelle cellule dell’epidermide. Ne esistono oltre 120 tipi, che si differenziano per i tipi di tessuto che infettano. Questi microorganismi infatti possono provocare lesioni della cute o delle mucose di varie parti del corpo (per esempio, le verruche delle mani e dei piedi). Più di 40 tipi interessano l’epitelio anogenitale (cervice uterina, vagina, vulva, retto, uretra, ano, pene).

I virus responsabili delle infezioni genitali si distinguono in:

  • virus a basso rischio: non sono direttamente responsabili del rischio di causare un tumore o una lesione precancerosa, però sono associati (specialmente i tipi 6 e 11) a una parte delle lesioni iniziali del collo dell’utero e alla quasi totalità dei cosiddetti condilomi floridi o verruche genitali, formazioni non cancerose che possono localizzarsi a livello della cute del perineo e delle mucose della vagina o dell’utero. I condilomi non sono pericolosi, ma causano fastidiosi sintomi come bruciore, prurito, sanguinamento e dolore, e possono avere anche pesanti ripercussioni sulla vita sessuale e di coppia.
  • virus ad alto rischio: sono collegati all’insorgenza di vari tipi di tumori, soprattutto della cervice, ma anche del pene, dell’ano, della vulva e altri.

Degli HPV ad alto rischio, i tipi 16 e 18 sono quelli più frequentemente implicati nel carcinoma della cervice uterina, essendo responsabili rispettivamente di circa il 60% e il 10% di tutti i tumori cervicali. Altri tipi ad alto rischio sono associati a tumori cervicali, ma con minore frequenza.

La maggior parte delle infezioni da HPV non causa alcuna alterazione e si risolve spontaneamente, perché il virus viene eliminato dal sistema immunitario prima di sviluppare un effetto patogeno. In una minoranza di casi, invece, il microrganismo provoca delle lesioni a livello del collo dell’utero, la maggior parte delle quali guariscono spontaneamente mentre alcune, se non curate, progrediscono lentamente verso forme tumorali.
Il tempo che intercorre tra l’infezione e l’insorgenza delle lesioni precancerose è di circa cinque anni, mentre la latenza per l’insorgenza del carcinoma può essere di 20-30 anni. Tuttavia, è bene specificare che solo pochissime delle donne con infezione da papilloma virus (molto meno dell’1%) sviluppano un tumore del collo dell’utero. 
Ciò significa che altri fattori, ancora oggetto di studio, concorrono allo sviluppo della neoplasia. Alcuni di questi sono:

  • l‘età (la progressione verso il tumore è estremamente rara sotto i 30 anni)
  • l’uso prolungato di contraccettivi orali
  • un alto numero di figli
  • il fumo
  • l’infezione da HIV.

Il problema è che al momento attuale la comunità scientifica non è ancora in grado di stabilire quali lesioni regrediscano e quali no.

Modalità di trasmissione dell’HPV

L’infezione da HPV è molto frequente nella popolazione e si calcola che almeno il 75% delle donne sessualmente attive si infetti nel corso della vita, con un picco di prevalenza nelle donne giovani, fino a 25 anni di età.
Le più recenti stime riguardanti l’Italia riportano una prevalenza dell’infezione compresa fra il 7 e il 16% in campioni di donne di età oscillante fra 17 e 70 anni.
L’infezione si trasmette soprattutto attraverso rapporti sessuali vaginali o anali con partner portatori del virus. Il rischio di contrarre il virus quindi aumenta con l’aumentare del numero dei partner. Anche altri tipi di rapporti sessuali (orali o manuali) possono essere vie di trasmissione, ma molto più raramente.
Anche l’uomo può contrarre l’infezione, che però non dà sintomi. L’uso del preservativo riduce, ma non elimina, il rischio di trasmissione al partner, probabilmente perché il virus è presente anche sulla cute non protetta dal preservativo.

HPV: Prevenzione primaria e prevenzione secondaria

La prevenzione primaria del tumore della cervice uterina è basata sui comportamenti individuali (evitare la promiscuità sessuale e usare il profilattico), ma negli anni questa strategia non ha dato gli stessi risultati nei diversi contesti socioeconomici e culturali, portando a incidenze molto diverse tra i Paesi industrializzati e quelli in via di sviluppo. Negli ultimi anni, la disponibilità di vaccini profilattici anti-HPV ha permesso di ipotizzare una campagna di prevenzione primaria di massa potenzialmente più efficace.
La prevenzione secondaria si fonda invece principalmente sulla diagnosi e il trattamento delle lesioni pretumorali della cervice. Il procedimento tradizionale si basa su una metodica in tre tempi: Pap testcolposcopia e biopsia.
Oggi la comunità scientifica internazionale è concorde nell’affermare che la prevenzione del cancro del collo dell’utero avviene efficacemente attraverso la combinazione di prevenzione primaria e secondaria, ossia con la complementarietà di vaccinazione e screening.

Due tipi di vaccini per l’HPV

Oggi sono disponibili in commercio due vaccini per la prevenzione primaria dell’infezione da HPV: uno quadrivalente e uno bivalente.

  • Il vaccino quadrivalente protegge dall’infezione dei tipi virali ad alto rischio 16 e 18, responsabili del 70% dei carcinomi della cervice uterina. Protegge inoltre dai tipi a basso rischio 6 e 11, responsabili dei condilomi genitali.
  • Il vaccino bivalente è diretto contro i tipi ad alto rischio 16 e 18. L’azione dei vaccini è comunque preventiva e non terapeutica.

Per entrambi i prodotti (disponibili in Italia dal 2007), il ciclo vaccinale consiste nella somministrazione per via intramuscolare di tre dosi nell’arco di sei mesi (rispettivamente 0, 2 e 6 mesi per il vaccino quadrivalente e 0, 1 e 6 mesi per quello bivalente). Si eseguono con un’iniezione intramuscolare, preferibilmente nella parte alta del braccio. Non sono necessari richiami.

La vaccinazione con il vaccino quadrivalente anti HPV è indicata per gli adolescenti dai 9 ai 15 anni e per le donne dai 16 ai 26 anni. Il bivalente è indicato fino ai 25 anni.

Per esercitare il massimo della sua efficacia, infatti, il vaccino va fatto prima di iniziare ad avere rapporti sessuali. Nelle donne che non hanno ancora contratto l’infezione il vaccino si è dimostrato molto efficace (90-100%) nel prevenire per almeno cinque anni le lesioni preinvasive di alto grado. L’efficacia nelle donne che hanno già avuto rapporti sessuali è molto minore. È stato calcolato che sia attorno al 40% nei confronti dei due tipi di HPV contro cui è diretto il vaccino.

Per questi motivi la vaccinazione è raccomandata e gratuita per le ragazzine che hanno compiuto 11 anni. Le donne che desiderano fare il vaccino fuori da questa fascia d’età devono fare la richiesta al medico e pagarlo.

Tuttavia, risultati presentati durante la Conferenza Internazionale sul Papillomavirus a Pechino hanno dimostrato che il vaccino quadrivalente è efficace anche nelle donne fino ai 45 anni d’età. Dati confermati anche dall’EMEA, l’Agenzia regolatoria europea. Il vaccino è stato sperimentato su migliaia di donne e si è dimostrato sicuro: per fare entrambi i vaccini infatti si usa solo il guscio vuoto del virus che non contiene Dna e quindi non può infettare le cellule, riprodursi o causare malattia. Gli effetti collaterali riportati sono transitori e leggeri, come febbre e irritazione nella zona dove è stata fatta l’iniezione, mal di testa o dolori muscolari.

Dopo il vaccino è importante continuare a fare il Pap-test ogni tre anni (a partire dai 25 anni), perché il vaccino non può prevenire tutti i tumori del collo dell’utero.

Il vaccino è efficace anche nella prevenzione degli adenocarcinomi (tumori alle ghiandole) e di altre rare forme di cancro (testa e collo, ano, vulva) causate dal Papillomavirus. Inoltre, è in grado di offrire una protezione contro più tipi di virus; perciò anche se una donna nel corso della sua vita ha già contratto un tipo di HPV, magari senza sviluppare malattia, la vaccinazione è pienamente efficace contro gli altri tipi di virus inclusi nel prodotto. Il vaccino non deve essere somministrato alle donne in gravidanza.

Dal PAP test all’HPV-DNA test

Per quanto riguarda invece la prevenzione secondaria, fino a poco tempo fa l’unico metodo era lo screening effettuato utilizzando il Pap-test, un esame che consente di identificare le lesioni precancerose e di intervenire prima che evolvano in carcinoma. Consiste nella raccolta di cellule dalla mucosa della cervice uterina che vengono poi strisciate su un vetrino e analizzate al microscopio.

Negli ultimi 50 anni il Pap test ha consentito una riduzione del 50% dell’incidenza e della mortalità del tumore del collo dell’utero. Tuttavia questo esame ha mostrato importanti punti deboli (bassa copertura, ridotta sensibilità e quindi elevata incidenza di falsi negativi, ecc.) che hanno spinto i ricercatori a ricercare nuovi marcatori biomolecolari che dimostrassero una sensibilità e una specificità più elevate e una buona standardizzazione.

Così è stato formulato il test HPV-DNA che, grazie all’avanzata tecnologia HC2 (Hybrid Capture 2) che rileva il DNA virale, permette di individuare le anomalie cellulari precancerose con grande anticipo rispetto al Pap test. I vantaggi sono: maggiore sensibilità rispetto al Pap test, possibilità di allungare l’intervallo tra un esame e l’altro da tre a cinque-sei anni e risultati clinici oggettivi.

I dati dello studio italiano condotto dal gruppo NTCC (New Technologies for Cervical Cancer Screening Working Group), che ha coinvolto circa 100 mila donne italiane tra i 25 e i 60 anni, hanno evidenziato che il test HPV aumenta notevolmente rispetto al Pap test la sensibilità nell’individuare lesioni cellulari di alto grado che, se persistenti, possono evolvere in tumore.

Come il Pap test, anche il test HPV si esegue con un semplice prelievo di cellule dal collo dell’utero, il campione viene quindi conservato in un liquido e analizzato con la tecnologia molecolare HC2. Oggi il test HPV è rimborsato dal Sistema Sanitario Nazionale Italiano come test diagnostico di secondo livello, a un costo variabile da regione a regione. Il test HPV è considerato oggi un esame di completamento, in quanto più sensibile del Pap-test nell’identificare le lesioni pre-neoplastiche, ma meno specifico nell’individuazione del tipo di lesione riscontrata.

Al momento attuale non vi sono indicazioni per usarlo come test di screening al posto del Pap test. Quest’ipotesi è oggetto di un grosso studio che in futuro potrebbe delineare meglio l’utilizzo ottimale di questo esame.

Finché non si giungerà a dati univoci in merito, l’uso di questo test dovrebbe essere limitato alle seguenti situazioni: per individuare fra le donne che hanno un Pap test con lievi alterazioni quelle che devono effettuare ulteriori approfondimenti; come indicatore di rischio di recidiva nelle donne che hanno effettuato una terapia per lesioni pretumorali della cervice uterina; nelle donne oltre i 35 anni con lesioni di basso grado.

In caso di HPV positivo, la donna viene inviata a un ulteriore approfondimento chiamato colposcopia, un controllo simile alla visita ginecologica che esamina il collo dell’utero usando un apposito microscopio e poi sottopone a uno speciale trattamento di colorazione i tessuti interessati, per analizzare le eventuali anomalie presenti.

Quali sono le possibili cure

Non ci sono ancora farmaci per curare l’infezione da HPV. Non servono gli antibiotici, gli ovuli o le lavande vaginali. È possibile però trattare le lesioni provocate dal virus HPV, con interventi ambulatoriali in anestesia locale. Il trattamento viene fatto preferibilmente con mezzi (anse, laser, crioterapia, ecc.) che permettono l’asportazione della lesione senza distruggerla, in modo da poterla studiare in modo più approfondito.
La terapia delle lesioni è molto efficace: in circa il 90% dei casi queste non si ripresentano. L’importante però è continuare a fare i controlli periodici (Pap-test e test HPV, a volte anche colposcopia) finché il test HPV rimane positivo. Avere l’HPV non vuol dire infatti avere una lesione né tanto meno avere un tumore, vuol dire essere portatori di un virus da controllare nel tempo.
Il trattamento non ha conseguenze sulla futura vita sessuale e, nella maggioranza dei casi, neanche per le gravidanze successive.
La scomparsa del virus indica che non si prenderà più l’infezione, ma non si può escludere che il virus rimanga presente in quantità così piccole da non essere identificato con il test HPV. In questo caso l’infezione potrebbe in teoria riattivarsi a distanza di anni. Inoltre è possibile prendere una nuova infezione con tipi diversi di HPV.

Fonti:
Eurogin (European Research Organization on Genital Infection and Neoplasia), Nizza,  novembre 2008
20° Congresso Europeo di Ginecologia e Ostetricia – EBCOG, Lisbona, marzo 2008
IV Congresso nazionale SIMaST – Società Interdisciplinare per lo Studio delle Malattie Sessualmente Trasmissibili, ottobre 2007
Epicentro – Centro Nazionale di Epidemiologia, Sorveglianza e Promozione della Salute dell’I stituto superiore di sanità
Osservatorio Nazionale Screening – Gruppo Italiano Screening